1. Озанимод пероральный, раз-в день применение таблетки иммуномодулирующее которое недавно было найдены, что было безопасно и эффективно в ки, которые сравнили Лекарство к интерферону β-1А.

Основные результаты этих исследований были представленына 7-м совместном Европейского комитета по лечению и исследованиям при рассеянном склерозе-Америкас комитета для обработки и исследования в рассеянном склерозе (ECTRIMS-ACTRIMS) 2017.

Исследователи из этих исследований детализировали свои результаты безопасности здесь в Комитете Америки по лечению и исследованиям в рассеянном Склерозе (ACTRIMS) 2018.

Брюс Кри, доктор медицинских наук, профессор, директор клинических исследований в Университете Калифорнии МС исследовательский центр, Сан-Франциско, сообщил Medscape медицинские Новости , что цель в развитии ozanimod был повысить безопасность профиль рецептора S1P в целевых агентов. Его выборочный таргетинг на S1P-1 и S1P-5 и его короткий период полураспада могут предложить преимущества в этом отношении.

«То, что отличает ozanimod от fingolimod, — это его профиль безопасности. Было установлено, что у него очень мало эффектов от цели», — сказал Д-Р Кри. «Некоторые из других методов лечения, которые, возможно, даже более сильны, чем ozanimod, имеют более длительную фармакодинамику и, следовательно, могут иметь дополнительные эффекты, которые мы не хотим.»

Например, финголимод вызывает замедление сердечного ритма, так что первая доза требует наблюдения, отметил он. «Озанимод практически не влияет на частоту сердечных сокращений с первой дозой», — сказал он. «Мы не знаем, потребует ли Пищевая и лекарственная Администрация наблюдения в первой дозе, но есть надежда, что они не будут, и это облегчит использование препарата в клинике.»

Fingolimod также может вызвать нарушения функции печени, которые требуют мониторинга, может вызвать макулярный отек, и увеличивает риск инфекции, добавил он.

«Токсичность функции печени была замечена, но она была переходной и не было потребности для пациентов прерывать обработку. Менее вероятно, что вам придется снять с пациента Лекарство, в то время как это не редкость с fingolimod», — сказал он. «Озанимод представляет собой безопасный и эффективный вариант в качестве начального лечения.»

Солнечный луч и сияние

В ходе исследований сравнивалась безопасность озанимод 1 мг или 0,5 мг в сутки (инициируется с 7-дневной эскалацией дозы)против однократного внутримышечного интерферона β-1А 30 мкг. В общей сложности, исследования включали 2666 пациентов, которые лечились в течение 1 года в SUNBEAM и 2 лет в сиянии. В ходе исследований была достигнута их основная конечная цель-снижение частоты рецидивов в годовом исчислении.

Среди групп лечения озанимодом и интерфероном β-1А побочные явления не отличались.

Таблица. Резюме следователя — сообщенные неблагоприятные события, связанные с лечением

 

Ключевыми моментами анализа безопасности были:

• Большинство побочных явлений у пациентов, получавших озанимод, были умеренными.
• Наиболее распространенной токсичностью был назофарингит.
• Частота нежелательных явлений была низкой и аналогичной у пациентов, получавших интерферон β-1А.
• Была показана сердечная безопасность; мониторинг первой дозы не показал второй степени или более высоких атриовентрикулярных блоков.
• Высоты в энзимах печени были переходны и вообще разрешались без прекращения лечения.
• Уровень инфекции был таким же, как у интерферона β-1А; уровень серьезной инфекции был низким, и никаких диссеминированных или серьезных оппортунистических инфекций не наблюдалось.

В обоих исследованиях, больше интерферонов лечили, чем озанимод-лечили пациенты, испытавшие лечение-возникающие неблагоприятные события, и больше пациентов в группе интерферонов прекратили исследование препарата из-за связанных с лечением неблагоприятных событий, исследователи подчеркнули. Случаев смерти, связанных с лечением, не было.

Сердечная Безопасность

В сиянии, самое большое среднее изменение частоты сердечных сокращений лежа на день 1 (часов 1-6) для пациентов, получающих озанимод было -0,6 ударов / мин в час 5. У четырех пациентов частота сердечных сокращений была меньше 45 ударов в минуту; эти пациенты были бессимптомными, а низкая частота сердечных сокращений разрешалась спонтанно к часу 7 или 8.

Брадикардия и головокружение отмечались у одного пациента с анамнезом вегето-сосудистой дистонии гипотензивного типа. Лечение продолжалось непрерывно. Не сообщалось о второй степени или более высоких атриовентрикулярных блоках.

В SUNBEAM, самое большое среднее изменение в леже сердечного ритма на день 1 (часы с 1 по 6) было -1.8 ударов/мин в час 5. Не было ни второй степени, ни более высоких атриовентрикулярных блоков.

В целом, минимальная частота сердечных сокращений от 45 до 54 ударов в минуту наблюдалась примерно у 9% до 12% пациентов, получавших озанимод, и примерно у 5% пациентов, получавших интерферон β-1А.

Никаких серьезных оппортунистических инфекций не было зарегистрировано в сиянии. В группах озанимодов у 8 (4,2%) пациентов, получавших 1 мг озанимодов, и у 4 пациентов, получавших 0,5 мг (0,9%) по сравнению с ни одним из интерферонов группы β-1А, было минимальное абсолютное количество лимфоцитов менее 200 клеток/мкл; ни у одного из этих пациентов не было серьезных инфекций.

В SUNBEAM уровень инфекции был таким же, как у интерферона β-1a (27% — 28%). Серьезные инфекции произошли в 1,1% из группы озанимод 1,0-мг, 0,2% в группе озанимод 0,5-мг, и 0,7% в группе интерферона β-1А. При озанимоде серьезных оппортунистических инфекций не было, а герпетические инфекции чаще встречались с интерфероном β-1А.

Одиннадцать (2,5%) пациентов, получавших 1 мг озанимода, имели минимальный абсолютный уровень лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, но ни один не был связан с серьезными инфекциями.

В сиянии у 6,7% пациентов, получавших озанимод 1,0 мг и у 5,9% получавших 0,5 мг по сравнению с 3,9% получавших интерферон β-1А, отмечались высоты аланинаминотрансферазы (АЛТ), не менее чем в три раза превышающие верхний предел нормы.

В SUNBEAM, это было увидено в 4,3%, 1,8%, и 2,2% из пациентов, соответственно. В обоих исследованиях высоты ALT были переходными и обычно разрешались без прекращения лечения.

Наиболее распространенным неблагоприятным событием у пациентов, получавших озанимод, был носоглотка, которая наблюдалась примерно у 7% до 10% пациентов, получавших озанимод, в SUNBEAM и у 13% до 16% в сиянии. Эти показатели были аналогичны тем, которые наблюдались в группе интерферона β-1А: 8% и 11% соответственно.

No » Malignancy Signal»

Д-р Кри отметил, что на сегодняшний день с ozanimod не было» никакого сигнала злокачественности», еще одна проблема, которая возникла с fingolimod. Однако он предупредил, что это может измениться в период постмаркетинга. С fingolimod злокачественные новообразования стали проблемой перед маркетингом и отмечены в предписывающей информации. Хотя это были главным образом кожные злокачественные новообразования, они включают меланому.

«Мы можем сказать, что некоторые из проблем безопасности, которые беспокоили fingolimod, по крайней мере, на данном этапе разработки наркотиков, не относятся к ozanimod», — сказал он в интервью.

Основной механизм для предполагаемых различий в безопасности может относиться к различиям в селективности препаратов для подтипов рецепторов S1P; в частности, озанимод не нацелен на S1P3, а только на s1p1 и s1p5.

«Но сами химикаты очень разные», — добавил он. «Если вы сравните структуру препаратов, Вы не увидите общих сходств, даже если они считаются в одном классе из-за их эффектов.

«Мы предполагали, что нецелевые эффекты fingolimod были опосредованы вопросами, относящимися к фенотипам субрекепторов, но это может быть, что есть фактически нецелевые эффекты из-за его химической структуры.»

Что еще предстоит увидеть

Марк Фримен, доктор медицинских наук, профессор неврологии в Университете Оттавы и директор МС научно-исследовательский отдел в городской больнице Оттавы, Онтарио, Канада, прокомментировал данные для Medscape Медицинские новости, мол, «ничего о ozanimod выскочивший как отрицательное [безопасность] сигнала.»

«Озанимод и все препараты нового поколения оказывают меньшее воздействие на сердце»,-отметил он. «Во-первых, они титруют вверх, и поэтому Вы не видите так много брадикардии, как с fingolimod.»

Другое отличие-это более короткий период полураспада по сравнению с fingolimod, который может повлиять на риск заражения, сказал он. Fingolimod необходимо фосфорилировать для того чтобы стать активированным, но это меняет и некоторое из снадобья остает nonphosphorylated. «Некоторые думают, что нефосфорилированный fingolimod, который висит вокруг, может вызвать некоторый риск инфекции.»

Он признал, что еще предстоит выяснить, может ли более короткий период полураспада также иметь негативные последствия. «С fingolimod, мы ждем 6 недель для подсчетов лимфоцита для того чтобы пойти вверх и пойти вниз. С этим лекарством, оно почти немедленно. Это хорошо или нет?- спросил он.

«Им также нужно посмотреть, что происходит, когда вы останавливаете озанимод», — продолжил он. «С fingolimod, большой риск отскока, где вы получаете неимоверное возрождение деятельности при заболевания. Оно происходит не познее 2 до 3 месяца из-за длиннего полувыведения. Но с озанимодом, если будет отскок, это будет немедленно? С fingolimod, у нас есть время, чтобы перейти людей на другой препарат, и мы не должны иметь дело с ним. Но если это произойдет в течение 5 дней, будет трудно получить еще один препарат.»

«Так что, если это правда, что нефосфорилированная часть fingolimod способствует инфекционному риску, мы не увидим этого с ozanimod. Но короткий период полураспада может быть смешанным благословением», — предположил Д-Р Фриман.

Исследование было спонсировано Receptos. Д-р Кри и Д-Р Фриман не раскрывали никаких соответствующих финансовых отношений.

Комитет Америки по лечению и исследованиям в области рассеянного склероза (ACTRIMS) 2018. Аннотация P030. Представлена 1 Февраля 2018 Года