Патофизиология множественного склероза: возможности для диетических эффектов

Существует, по крайней мере, три основных аспекта патофизиологии МС, которые представляют возможности для влияния на результаты заболевания. Вмешательства могут (1) модулировать воспалительное состояние,

(2) защищать от нейродегенерации или

(3) способствовать нервной системе.

Патофизиология РС сложна и не полностью понятна [18]. Поддерживая гипотезу о том, что MS, по крайней мере частично, связана с периферической аутоиммунностью, исследования ассоциаций генома сопоставили MS-риск с локусами, связанными с иммунной системой [19, 20]. MS когда-то считалась строго связанной с регуляцией Т-клеток; однако многие компоненты врожденной и адаптивной иммунной системы, как было показано, имеют отношение к иммунопатологии МС [18, 21]. Сложность патофизиологии MS отражается в бесчисленных терапевтических препаратах, одобренных для рецидивирующей MS, каждая с отдельным иммуномодулирующим механизмом, но все же эффективная для предотвращения рецидивов клинических заболеваний и новых поражений на МРТ. Таким образом, диетические факторы, способные стимулировать регуляцию, в отличие от дифференцировки воспалительных иммунных клеток и производства цитокинов, обладают потенциальной способностью уменьшать образование новых воспалительных образований и клинические рецидивы, используя пути, аналогичные традиционным методам лечения болезни для МС.

Современные методы лечения, модифицирующие болезнь MS, относительно эффективны для снижения новых повреждений и клинических рецидивов; однако более неуловимыми были агенты, которые останавливают подстилающую нейродегенерацию. Как описано, приблизительно 10% пациентов с прогрессирующим неврологическим снижением с самого начала. Даже у пациентов с рецидивирующим ретинирующим фенотипом нейродегенеративный аспект заболевания присутствует на ранней стадии и на самом деле обнаруживается до того, как болезнь станет клинически очевидной [22]. Гистология в хронической МС демонстрирует доказательства тлеющего локализованного воспаления, хронической демиелинизации, повреждения аксонов и нейронов в месте поражения МС, а также в более широком смысле, влияя как на белое вещество, так и на серое вещество [23]. Согласно модели с растущей поддержкой, окислительный стресс вызывает митохондриальную дисфункцию, приводящую к хронической энергетической недостаточности, что в конечном итоге приводит к перераспределению ионного канала, вызывающему повреждение клеток и, в конечном счете, к гибели клеток [24]. Эффективная терапия, модифицирующая болезнь, у рецидивирующих пациентов замедляется, но не останавливает этот нейродегенеративный процесс. Поэтому существует большая потребность в определении стратегий, способных защитить от хронической демиелинизации и потери аксонов / нейронов. Диетические факторы, которые ослабляют регенерацию ЦНС, борется с окислительным стрессом или защищают митохондрии, могут помочь предотвратить хроническую демиелинизацию и повреждение аксонов / нейронов.

Также в настоящее время изучаются многочисленные стратегии, направленные на ремиелинизацию и ремонт. Ремилинизация демиелинированных аксонов может быть полезной в отношении восстановления функции, а также защиты ранее обнаженных аксонов от дальнейшего повреждения. Процесс ремиелинизации происходит спонтанно, но сильно варьируется между индивидуумами и эффективность снижается с течением времени [25]. Олигодендроцитарные клетки-предшественники (OPC), способные к ремиелинизации, присутствуют во взрослом мозге; однако ингибиторы дифференцировки OPC в локальной среде препятствуют этому процессу [26]. Терапия, направленная на манипулирование средой ЦНС в пользу дифференциации OPC и поощрения ремиелинизации, в настоящее время находится в клинических испытаниях [27]. Диетические факторы, которые могут влиять на ремиелинизацию и ремонт, несомненно, могут принести пользу в РС.

Механизмы диетических эффектов при рассеянном склерозе

Существует несколько теоретических путей, по которым диетические факторы могут оказывать системное влияние, что оказывает благотворное влияние на воспаление, нейропротекцию и восстановление в РС. Первое — это косвенное воздействие на метаболические факторы. Диета оказывает существенное влияние на вес тела, уровень холестерина и другие факторы риска сосудов, которые влияют на риск развития РС и болезни [11, 28-33]. Отделить относительный вклад диеты от этих других факторов является сложной задачей и потребует целенаправленных исследований. Подробное обсуждение роли этих метаболических факторов в РС было завершено в другом месте [34, 35]; этот обзор будет посвящен прямым последствиям рациона в РС. К ним относятся эффекты, опосредованные диетическими метаболитами, получаемыми непосредственно из пищи, диетическая индукция продуцирования метаболитов микробиотом кишечника и диетически обусловленные изменения в микробной композиции кишечника.

Независимо от того, возникают ли метаболиты непосредственно из рациона или продуцируются кишечными бактериями в ответ на прием определенных продуктов, они оказывают влияние через общие механизмы. К ним относятся сигнализация G-белка, связанная с рецептором (GPCR), а также эпигенетическая регуляция экспрессии гена путем ингибирования гистондезацетилаз (HDAC) и влияние на факторы транскрипции, такие как арильный углеводородный рецептор (AhR) [36]. В дополнение к их присутствию на кишечном эпителии и тканях, относящихся к метаболизму, таких как жировая ткань, GPCRs, чувствительные к метаболиту, экспрессируются различными иммунными клетками. Потенциально важный для наблюдаемых эффектов в РС, например, GPR120 распознает жирные кислоты омега-3 [37], GPR35 распознает метаболиты триптофана [38], а GPR43 распознает жирные кислоты с короткой цепью (SCFA) [39]. Интересно, что один сигнальный путь, задействованный многими GPCR, опосредуется β-арест-2, что приводит к ингибированию NF-κB и другим противовоспалительным эффектам [36]. Что касается эпигенетической регуляции, то ацетилирование гистонов, опосредованных ингибиторами HDAC, в значительной степени приводит к активации транскрипции. В соответствии с MS, ингибиторы HDAC обычно демонстрируют противовоспалительные эффекты, включая повышенную экспрессию Foxp3 и увеличение числа клеток Foxp3 + Treg [40]. Butyrate и другие SCFAs являются естественными ингибиторами HDAC; другие диетические метаболиты могут действовать и через эти пути. Арильный углеводородный рецептор (АХР) является активированным лигандом транскрипционным фактором, стимулируемым широким спектром небольших молекул, включая многие, которые возникают из-за воздействия окружающей среды. Активация АРР связана с различными противовоспалительными эффектами на врожденную и адаптивную иммунную систему [41]. В частности, для MS метаболиты, полученные из пищевых продуктов, способны пересекать гематоэнцефалический барьер и активировать АХР на астроцитах, что приводит к целенаправленным локальным эффектам в ЦНС [42, 43 ••]. Наиболее хорошо охарактеризованные агонисты АХР, относящиеся к РС, представляют собой триптофан и его метаболиты. Флавоноиды также способны действовать как агонисты АХР (как обсуждалось ниже).

Некоторые из этих метаболитов выводятся непосредственно из рациона, тогда как другие производятся резидентной комменсальной флорой, кишечной микробиотой. Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE, модель животных МС) и MS демонстрируют важные связи с микробным составом кишечника [44, 45, 46, 47, 48-50] и предполагают, что манипуляция микробиотой с помощью диеты может принести пользу [ 51]. Диетические факторы стимулируют выработку определенных метаболитов кишечной микробиотой, а также более косвенно влияют на производство метаболитов, влияя на микробную композицию кишечника. В дополнение к эффектам, опосредованным метаболитами, кишечная микробиота непосредственно взаимодействует с резидентной иммунной системой кишечника. Рецепторы распознавания образов (например, toll-like receptors) на эпителиальных и дендритных клетках кишечника распознают связанные с микроорганизмами молекулярные структуры и впоследствии влияют на дифференцировку Т-клеток в брыжеечных лимфатических узлах посредством воздействия на представление антигена [52, 53]. Поскольку различные микроорганизмы вызывают разнообразные эффекты, влияние на микробный состав является значительными детерминантами системного воздействия. Многие факторы влияют на микробную композицию кишечника, включая режим рождения и грудного вскармливания [54], инфекционное и антибиотическое воздействие [55, 56]; однако самым большим долгосрочным водителем является диета [57, 58], тем самым обеспечивая важную потенциальную механистическую связь в РС.

Свидетельство о роли конкретных диетических компонентов при рассеянном склерозе
Жиры

Насыщенный жир

Насыщенные жиры, определяемые наличием максимального количества атомов водорода, связанных с каждым атомом углерода в цепи жирных кислот, связаны с воспалением и в значительной степени связаны с ростом сердечно-сосудистых заболеваний в развитых странах [59]. Несколько механизмов потенциально имеют отношение к MS. Хотя были подняты последние вопросы, принято считать, что потребление насыщенных жиров повышает уровень холестерина ЛПНП [59], что связано с плохими результатами в МС [30-33]. Насыщенные жиры непосредственно влияют на врожденную иммунную систему путем активации провоспалительных плацебоподобных рецепторов, что приводит к последним последствиям, включая увеличение NF-κB [60]. Они также могут косвенно влиять на эти пути путем увеличения уровней эндотоксинов [61]. Эффекты на адаптивную иммунную систему также, вероятно, важны. В животной модели МС мышам, которые кормили «западную» диету с высоким содержанием жиров, демонстрировали ухудшение клинических показателей, связанных с повышенной инфильтрацией Т-клеток и макрофагов и экспрессией спиральных путей провоспалительных цитокинов IL-1B, IL-6 и IFNγ [62] , Интересно, что длина цепи жирных кислот является важной детерминантой конечных эффектов. Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA), такие как те, которые обычно встречаются в обработанных пищевых продуктах, представленных в «западных» диетах, способствуют дифференциации наивных Т-клеток в провоспалительные клетки TH1 и TH17, которые, по-видимому, опосредованы членами семейства MAP-киназ, включая p38 и JNK1 [63]. Мыши, питающиеся богатой LCFA диетой, демонстрировали более суровый EAE по сравнению с теми, кто питался стандартной диетой. Напротив, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) были продемонстрированы в пользу дифференциации регуляторных Т-клеток с образованием продуцирования противовоспалительных цитокинов [63, 64]. SCFAs, главным образом, продуцируются кишечной микробиотой в ответ на диетическое потребление богатых клетчаткой пищевых продуктов на основе растений и поэтому обсуждаются ниже (см. «Фрукты, овощи и цельные зерна»).

С эпидемиологической точки зрения Суонк наблюдал географические различия в заболеваемости РС, которые могли быть связаны с потреблением жиров, особенно жиров, полученных из продуктов животного происхождения, таких как мясо и молочные продукты, впервые опубликованные в 1950 году [17, 65]. Впоследствии он провел длительное исследование, которое началось в 1951 году, когда 144 пациента с РС согласились следовать диете с уменьшенным потреблением насыщенных жиров (<20 г / день). Участники позже были классифицированы как «хорошие диеты», если они продолжали следовать этой рекомендации или «бедным диете», если они потребляли более 20 г насыщенных жиров в день. Клинические наблюдения продолжались для многих пациентов через 34 года [66] и для небольшой группы через 50 лет [67]. Те, кто придерживался диеты, показали значительно меньшую инвалидность и имели более низкие показатели смертности, чем те, кто этого не делал. Однако отсутствие рандомизации или измерение потенциальных смешающих факторов затрудняет их интерпретацию. Тем не менее, это интересные наблюдения, которые требуют последующих действий в эпоху современных исследований.

Совсем недавно проспективное исследование в педиатрии MS с достоверно собранной информацией о болезни от 219 участников, за которой медиана почти 2 года отметила связь между потреблением энергии из жира и частотой рецидивов (скорректированное отношение риска для 10% увеличения потребления энергии из жира 1,56 , р = 0,027) [68 ••]. Примечательно, что такое же увеличение потребления энергии из насыщенных жиров утроило этот риск (скорректированное отношение риска для 10% увеличения потребления энергии из насыщенного жира 3,37, p = 0,009). Эти ассоциации оставались после корректировки для потенциальных факторов, включая возраст, пол, этническую принадлежность, социально-экономический статус, продолжительность заболевания, использование модифицирующей болезни МС, общее потребление энергии и ИМТ.

На сегодняшний день не было проспективных контролируемых исследований, посвященных потреблению насыщенных жиров, хотя диета McDougall, диета с низким содержанием жира, основанная на растении (обсуждаемая ниже), в настоящее время исследуется как потенциальная стратегия для управления усталостью при РС.

Полиненасыщенные и мононенасыщенные жиры

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) содержат множественные двойные связи в цепи жирных кислот и содержатся в таких продуктах, как рыба, грецкие орехи и семена льна. В частности, существует большой интерес к омега-3 жирным кислотам (первая двойная связь в третьем углеродном положении), особенно в значительной степени растительная альфа-линоленовая кислота (ALA) и в основном морская производная эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (ДГК). ПНЖК уменьшают воспаление путем превращения в противовоспалительные простагландины Е1 и Е2 с последующим воздействием на продукцию цитокинов, миграцию лейкоцитов и другие компоненты иммунной системы [69]. Исследования на животных продемонстрировали положительное влияние ПНЖК на ЭАЭ, включая снижение продуцирования воспалительных цитокинов и индуцированных рецепторов пролифератора пероксисом (PPAR) в инфильтрационных Т-клетках ЦНС [70, 71]. В дополнение к иммуномодулирующим эффектам модели на животных предполагают, что ПНЖК предотвращают демиелинизацию и способствуют нейропротекции и ремиелинизации. В модели токсического демиелинирования животных MS (купризон) предварительная обработка крыс с помощью EPA приводила к уменьшению потери веса и увеличению общего содержания цереброзида головного мозга [72]. Мыши, обработанные купризоном и кормившие диету лосося, показали меньший объем поражения, меньшую демиелинизацию и улучшенную ремиелинизацию в мозолистых оболочках по сравнению с контрольными [73].

Эпидемиологические исследования, касающиеся потребления ПНЖК у пациентов с РС, показали противоречивые результаты. В предыдущем исследовании, в котором участвовали когорты пациентов I и II по уходу за больными, которые выявили 195 случаев заболевания MS среди почти 200 000 человек, отмечена незначительная тенденция к обратной зависимости между потреблением ALA и заболеваемостью MS [74]. Последующее исследование с расширенным периодом наблюдения выявило 479 случаев заболевания MS и отметило значительную обратную связь между как общим потреблением PUFA, так и ALA и MS-риском (верхняя часть по сравнению с нижним квинтилем 0,67 и 0,61 соответственно) [75]. Тем не менее, в других исследованиях указывается на важность потребления ПНЖК на морской основе. В шведском исследовании случай-контроль было обнаружено снижение заболеваемости МС среди тех, кто сообщил о потреблении высокой жирной рыбы (скорректированное отношение шансов 0,82) [76]. Аналогичным образом, австралийское исследование обнаружило значительное снижение риска первого клинического демиелинизирующего события среди тех, кто сообщил о высоком потреблении омега-3 жирных кислот (скорректированное отношение шансов 0,61), особенно когда они были скорее морскими, чем растительными (скорректированное отношение шансов 0,54) [77 ]. В дополнительном исследовании была отмечена связь между потреблением свежей рыбы и началом РС, независимо от уровня витамина D [78].

Клинические испытания, связанные с введением ПНЖК, дали непоследовательные результаты [79-83]. Примечательно, что исследования, проведенные до сих пор, в основном были связаны с добавками ПНЖК, а не с продуктами питания, хотя некоторые из них также включали диетические рекомендации, такие как исследование 31 пациента с РС, случайно назначенного для дополнения обезжиренной диеты с рыбным маслом и добавлением оливкового масла [83 ].

Мононенасыщенные жиры (MUFA) с одной двойной связью в цепи жирных кислот находятся в таких продуктах, как оливковое масло, авокадо и некоторые орехи. На сегодняшний день было мало экспериментальных работ, непосредственно связанных с потреблением мононенасыщенных жирных кислот и началом заболевания или заболеванием. Тем не менее, они представляют потенциальный интерес к РС, учитывая установленные преимущества диеты в средиземноморском стиле в когнитивном старении [84, 85], учитывая параллели с РС как нейродегенеративное заболевание. В настоящее время проводится экспериментальное клиническое исследование модифицированной средиземноморской диеты с высоким содержанием ПНЖК и МУФА (см. Ниже).

Молочные продукты

Дефицит витамина D является фактором риска развития МС [7, 86], а также отрицательным прогностическим фактором в РС [87]. Учитывая, что молочные продукты, как правило, обогащены витамином D, можно ожидать отрицательной связи между потреблением молочных продуктов и МС. Однако работа, использующая когорты исследований здоровья медсестер, показала повышенный риск развития МС среди женщин с высоким потреблением цельного молока в подростковом возрасте [88]. Женщины, потреблявшие цельное молоко 3 и более раз в день, имели 47% повышенный риск развития МС по сравнению с теми, кто потреблял <1 порцию в день. Несколько гипотетических механизмов могут объяснить это открытие. У пациентов с РС наблюдались аномально повышенные ответы Т-клеток на антигены молока, отличающиеся у конкретных эпитопов от пациентов с диабетом 1-го типа и у пациентов без аутоиммунного заболевания у детей [89] и у взрослых [90]. Молочный белковый бутирофилин был вовлечен через антигенную мимику с гликопротеином олигодендроцитов миелина в EAE [91], а также у пациентов с РС [92]. Микробионты кишечника также могут способствовать этим эффектам. Например, на животной модели воспалительного заболевания кишечника высокий уровень молочной жировой диеты был связан с увеличением заболеваемости и тяжести колита, связанными с пролиферацией Bilophila wadsworthia и индукцией иммунного ответа TH1 [93].

В рамках исследования HOLISM («Результаты исходов для здоровья в образце людей с MS») 2047 пациентов с подтвержденной МС завершили диетическую анкету в дополнение к предоставлению информации о статусе MS [94]. Участники, которые сообщили, что не потребляют молочные продукты, с меньшей вероятностью сообщили о недавней активности болезни и сообщили о более высоком качестве жизни, связанном со здоровьем, по сравнению с теми, кто сообщил о потреблении молочных продуктов. Напротив, исследование, использующее Североамериканский исследовательский комитет по реестру MS (NARCOMS), отметило обратную зависимость между общим потреблением молочных продуктов и тяжести инвалидности (верхний и нижний квинтиль для тяжелой и умеренной инвалидности OR = 0,77, p = 0,009) [ 95 ••]. Примечательно, что эти исследования не смогли отличить различные типы молочных продуктов.

Фрукты, овощи и цельные зерна

В исследовании HOLISM, описанном выше, более высокое потребление фруктов и овощей было связано с уменьшением уровня заболеваемости и инвалидности пациентов [94]. Предполагаемое детское исследование MS, рассмотренное выше, отметило, что повышенный риск рецидива, связанный с увеличением потребления насыщенных жиров, также отметил снижение частоты рецидивов с увеличением потребления овощей [68 ••]. Исключая картофель и бобовые, однократное увеличение потребления овощей уменьшило риск рецидива на 50% (отношение рисков 0,50, p = 0,024).

В экспериментальном исследовании оценивались эффекты высокой диеты с высоким содержанием овощей и низким содержанием белка (HV / LP, n = 10) по сравнению с типичной «западной диетой» (WD, n = 10) у пациентов с РС в течение 12 месяцев [96]. По сравнению с WD группа HV / LP показала снижение провоспалительных IL-17 + и PD-1 + T-клеток и увеличение противовоспалительных PD-L1 + моноцитов. В анализе микробиоты кишечника было отмечено, что семейство Lachnospiraceae более распространено в группе HV / LP по сравнению с группой WD. Только в группе HV / LP численность Lachnospiraceae коррелировала с (противовоспалительными) IL-10 + и TGFβ + моноцитами и клетками Treg.

Небольшая работа была завершена по отношению к целым зернам; однако они включены сюда, потому что недавнее исследование предполагает связь с курсом болезни MS, и существует потенциальная механистическая связь, которая также относится к фруктам и овощам с высоким содержанием клетчатки. Исследование НАРКОМС, описанное выше, отметило обратную зависимость между потреблением цельного зерна и связанной с РС недееспособностью [95 ••]. Участники верхнего и нижнего квинтиля потребления цельного зерна имели более низкие коэффициенты тяжелой и умеренной инвалидности (отношение шансов 0,78, p = 0,02).

Механическое звено может лежать в емкости микробиоты кишечника для ферментации продуктов с высоким содержанием клетчатки (определенные зерна, овощи, фрукты) для короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). SCFAs способствуют иммуномодуляции, способствуя целостности клеток эпителиальных клеток кишечника, вызывая дифференцировку Tregs [64] и уменьшая производство провоспалительных цитокинов и хемокинов, среди других эффектов, опосредованных посредством активации GPCR и ингибирования HDAC [97]. В EAE предварительная обработка пропионовой кислотой SCFA улучшала течение болезни, наблюдая увеличение продуцирования противовоспалительного цитокина IL-10 и числа Foxp3 + Tregs [63]. Интересно отметить, что передача Tregs из обработанных PA обработанных мышей привела к улучшению клинического курса EAE и гистологических маркеров тяжести EAE по сравнению с переносом аналогичного числа Tregs из необработанных мышей, что согласуется с важными эффектами PA на функцию Treg, а также на число.

Другие механизмы могут объяснить потенциальную связь между потреблением фруктов и овощей и МС. Например, крестоцветные овощи обеспечивают незаменимый аминокислотный триптофан. Метаболиты триптофана, вырабатываемые диетой непосредственно, а также микробиотомой кишечника, активируют арильный углеводородный рецептор (АХР). Через AhR эти метаболиты имеют множественные действия, имеющие отношение к периферийной иммунной системе, включая индукцию FoxP3 + Tregs (прямое воздействие на транскрипцию и косвенные эффекты с помощью дендритной клеточной модуляции) и IL-10-продуцирующие регуляторные T-клетки типа 1 (Tr1), а также интерференцию с дифференцировкой клеток TH17 [41]. Кроме того, некоторые из этих метаболитов способны пересекать гематоэнцефалический барьер и активировать АХР на астроцитах [43]. Взаимодействие AhR с SOCS2 ингибирует NF-κB, что в конечном счете ингибирует рекрутирование и активацию локального моноцита, активацию микроглиаза и нейротоксичность [42, 43]. Эти эффекты на локальную среду ЦНС делают дальнейшее исследование этого пути, особенно в отношении неуловимого нейродегенеративного компонента MS, очень значительным.

Флавоноиды, фитопигменты, найденные во фруктах и ​​овощах (и другие продукты, такие как кофе и чай), представляющие наиболее распространенный класс полифенолов, также являются агонистами АХР [98]. Они действуют через множество других механизмов, связанных с иммуномодулированием и нейродегенерацией [99, 100]. Исследования многих различных флавоноидных соединений продемонстрировали эффективность в моделях животных МС, включая ослабление EAE [101, 102], нейропротекцию [103, 104] и даже продвижение ремиелинизации [105, 106]. Однако важно отметить, что исследования в моделях MS в основном связаны с флавоноидными соединениями, а не с продуктами питания. Положительные эффекты пищевых продуктов и пищевых экстрактов, таких как клубника, шпинат и черника, были продемонстрированы в других нейродегенеративных заболеваниях [107, 108], а одно исследование лиофилизированной черники в EAE показало защитный эффект [109].

Поваренная соль

В доклинических исследованиях были предложены потенциальные побочные эффекты высокой соли диеты в РС. Провоспалительная дифференцировка клеток TH17 индуцируется высоким введением соли, модулированным через глюкокортикоид-киназу 1 сыворотки (SGK1) [110]. Ячейки TH17, которые развиваются в среде с высоким содержанием соли, демонстрируют более патогенный фенотип, а мышам, которые питаются высокой солью, демонстрируют ухудшение курса EAE [111]. Перевод этой работы на людей, исследователи оценили потребление диетического натрия у 70 рецидивирующих пациентов с ремиссией МС, используя единичный образец мочи, а затем последовали за ними в течение 2 лет [112]. По сравнению с группами с низким содержанием натрия, у пациентов со средним или высоким уровнем потребления частота клинических рецидивов в 2,75 и 3,95 раза выше, соответственно. Аналогичные результаты были отмечены в когорте проверки, состоящей из 52 пациентов.

Однако дополнительные исследования не подтвердили эти результаты. Исследование случай-контроль в педиатрии MS с использованием вопросника с пищевой частотой для оценки потребления рациона питания не выявило никакой связи с MS-риском среди 170 случаев MS и 331 контроля [113]. Наблюдательное исследование, использующее одну и ту же сеть педиатрических МС, не обнаружило никакой связи между потреблением натрия и риском рецидива среди 174 рецидивирующих пациентов с ремиссией МС, за которыми медиана составляла 1,8 года [114]. Дополнительное исследование у взрослых использовало хранившиеся 24 часа образцы мочи из теста BENEFIT (Betaferon / Betaseron в недавно появившемся рассеянном склерозе для первичного лечения), в котором более 400 пациентов с первоначальным рецидивом MS были рандомизированы для лечения интерфероном или плацебо в течение 2 лет а затем 3-летняя фаза расширения, в результате чего когорта с примерно 5-летним наблюдением [115]. У пациентов была средняя из 14 образцов мочи, собранных за период исследования, из которых можно было оценить диетический натрий. Не было никакой связи между оцененным потреблением рациона питания и частотой рецидивов или результатами МРТ в этой когорте.

В настоящее время нет опубликованных клинических испытаний, специально направленных на снижение потребления натрия в РС. В настоящее время рекрутирует исследование, изучающее влияние высокой и низкой соли диеты на TH17 и регуляторные Т-клетки у пациентов с РС и здорового контроля (NCT02282878).

Диетические схемы при рассеянном склерозе

При рассмотрении эффектов макро- или микроэлементов и сингулярных продуктов или групп продуктов питания важно отметить, что эти отдельные компоненты не попадают в изолированное состояние. Скорее, диета состоит из многих компонентов, поглощаемых вместе как часть общей программы, и есть вероятные значительные взаимодействия. Поэтому изучение влияния глобальных диетических моделей чрезвычайно важно.
Общее диетическое качество

В двух исследованиях использовались существующие реестры МС для оценки потенциальных ассоциаций между общим качеством диеты и инвалидностью и симптоматикой, связанной с РС. В рамках исследования HOLISM («Результаты в отношении здоровья в образце людей с РС»), как описано выше, 2047 пациентов с подтвержденной МС завершили анкету опроса по вопросам питания (DHQ) в рамках комплексного обследования, включающего информацию о частоте рецидивов, статусе инвалидности и качестве жизни [94]. Исследование отметило, что каждые 10-точечное увеличение DHQ (общий балл в диапазоне от 0 до 50, более высокие баллы, указывающие на более качественную диету) был связан с 30% меньшей вероятностью более высокого уровня инвалидности. Более высокие оценки DHQ также были значительно связаны с улучшением качества жизни, связанного с физическим и психическим здоровьем (HRQOL). Аналогичным образом, 6989 участников Североамериканского исследовательского комитета по реестру MS (NARCOMS), как описано выше, завершили заполнение вопросника по скринингу (DSQ) в дополнение к предоставлению информации о недавних рецидивах, прогрессировании и инвалидности [95 ••]. Участники верхнего квинтиля оценки качества диеты были на 20% ниже шансов более высоких показателей инвалидности по сравнению с таковыми в нижнем квинтиле. Более высокое качество диеты было также связано с уменьшением шансов более тяжелых депрессивных симптомов после корректировки статуса инвалидности.
Ограничение калорийности

Ограничение калорийности привлекло внимание в самых разных областях медицины, особенно при старении [116]. Наблюдения в стареющей литературе, в том числе увеличение эндогенного производства кортикостероидов, уменьшение количества воспалительных цитокинов и увеличение нейротрофических факторов привели к первоначальным экспериментам, демонстрирующим, что крысы, которым кормили строго диету с калорийностью (ограничение на 66% пищевых продуктов), были защищены от развития EAE [ 117, 118]. Дальнейшие эксперименты с 40% -ной калорийностью, ограниченной диетой у мышей, показали снижение степени тяжести EAE, а также снижение воспаления, демиелинизации и повреждения аксонов [119].

Существуют очевидные проблемы для перевода значительного долгосрочного ограничения калорийности человека. Потенциальным решением является использование прерывистого калорийного ограничения, которое также было продемонстрировано как полезное в EAE [120, 121]. Мышам, которых кормили три цикла «диеты для голодания» (FMD, диета с очень низкой калорийностью, длительностью 3 дня каждые 7 дней), проявляли замедленное начало EAE, уменьшали заболеваемость EAE и уменьшали тяжесть EAE [121]. Эти клинические данные сопровождались снижением иммунной клеточной инфильтрации и демиелинизации в спинном мозге по гистологии. Лимфоциты, выделенные из сливных лимфатических узлов и селезенки, показали снижение в клетках TH1 и TH17 и увеличение клеток Treg у мышей, получавших FMD, по сравнению с контрольными. FMD также защищал олигодендроциты от апоптоза и стимулировал регенерацию и дифференцировку олигодендроцитов, что указывало на важное влияние на нейропротекцию и восстановление. Было подтверждено, что эти эффекты присутствуют независимо от воспаления, продемонстрированные с использованием модели купризона (модель токсического, а не воспалительного демиелинирования).

К переходу этой работы на пациентов с РС пациент, экспериментальный клинический пробы, рандомизировал 60 рецидивирующих пациентов с ремиссией МС в контрольную диету в течение 6 месяцев, кетогенную диету (КД) в течение 6 месяцев или один цикл модифицированного ящура в течение 7 дней, а затем средиземноморскую диету на 6 месяцев [121]. Диеты хорошо переносились, и участники хорошо их придерживались. Участники, назначенные для ящура и KD, имели более высокие показатели качества жизни, связанные со здоровьем, в 3 месяца по сравнению с контролем.

В настоящее время экспериментальное исследование оценивает осуществимость и влияние непрерывного и прерывистого ограничения калорий по сравнению с контролем в течение приблизительно 1 года у пациентов с РС (NCT02647502).

Диета Макдугалла

Диета McDougall — очень нежирная (10% калорий из жирной) диеты, состоящая в основном из крахмалистых растительных продуктов, а также других овощей и фруктов. Запрещается использование продуктов животного происхождения или масел. В недавнем исследовании 61 участник с рецидивирующей ремиссионной МС были рандомизированы, чтобы следовать диете McDougall или участвовать в качестве контрольного списка в течение 12 месяцев [122]. Первичная конечная точка, количество новых Т2-повреждений на МРТ, не была удовлетворена; однако, в частности, исследование было задействовано для обнаружения только очень большого эффекта. Не было различий в клинических показателях рецидива. Существовало значительное влияние на усталость, хотя значительная часть эффекта была связана с потерей веса. В настоящее время проводится более крупное рандомизированное исследование этой диеты для усталости (NCT03322982).
Палеолитическая диета

Палеолитические диеты стали популярными в последние годы как для населения в целом, так и среди людей с РС. Несмотря на некоторую изменчивость в отношении допустимых продуктов, палеолитические диеты обычно подчеркивают потребление мяса, в том числе мяса органов, рыбы, овощей и фруктов и обычно не позволяют потреблять молочные или зерновые продукты. Несмотря на большое внимание в литературе, на сегодняшний день существует несколько научных исследований, включающих палеолитическую диету для РС. Мультимодальное вмешательство, включающее в себя программу модифицированной диеты палеолита, диетические добавки и программу физических упражнений, а также электрическую стимуляцию и медитацию, значительно улучшало усталость у пациентов со вторичной прогрессирующей МС [123]. Это было экспериментальное исследование открытого лейбла, в котором было включено 10 предметов, только 6 из которых завершили исследование с хорошей приверженностью. В настоящее время проводятся дополнительные исследования (NCT02687919, NCT02914964).
Средиземноморская диета

В МС было мало работы по диетам в средиземноморском стиле. Однако предварительные данные, рассмотренные выше в отношении роли различных диетических компонентов, свидетельствуют о том, что этот вид диеты может принести пользу. Средиземноморские диеты с низким содержанием насыщенных жиров, с высоким содержанием полиненасыщенных и мононенасыщенных жиров (особенно с рыбой и оливковым маслом), с высоким содержанием фруктов и овощей и низким содержанием обработанных продуктов, что подразумевает низкое содержание соли. Дополнительная поддержка для дальнейшего изучения этой картины в РС происходит из литературы о старении, где уровень приверженности средиземноморской диете был связан со структурными мерами нейродегенерации [85] и наличием болезни Альцгеймера или легкой когнитивной недостаточностью [124], поскольку а также относительно степени когнитивного спада в продольном направлении [124]. В настоящее время проводится экспериментальное клиническое исследование модифицированной средиземноморской диеты в МС (NCT02986893).

Ограничения текущих диетических исследований при рассеянном склерозе и будущих направлениях

Исследования, касающиеся роли диеты при рассеянном склерозе, продвигаются, но в настоящее время остаются ограниченными. Немногие исследования были проспективными с достоверно собранными результатами, и несколько клинических испытаний, которые были проведены, не были достаточного размера или длины для адекватной оценки эффективности. Перемещение этой области исследований вперед представляет несколько проблем. Необходимо провести дальнейшую работу в отношении инструментов оценки для регистрации диетических привычек у пациентов с РС. Эпидемиологические и наблюдательные исследования диеты смешиваются с другими типами поведения, такими как курение и физические упражнения. Они могут быть учтены в статистических моделях, но эти методы несовершенны, и возможность неизмеримых конфуций всегда существует.

Что касается клинических испытаний, цель состоит в том, чтобы удержать их дизайн с такими же строгими стандартами, которые применяются к фармацевтическим препаратам. Однако это довольно сложно. Участники должны быть готовы добровольно участвовать в рандомизации; Пациенты с РС, которые согласны с потенциальными изменениями в диете, могут быть разочарованы назначением контрольной группы, которая может привести к выпадениям и кроссоверам. Учитывая характер вмешательства, ослепление участников невозможно. Соответствующие конечные точки представляют собой еще одну проблему. Например, пациенты с рецидивирующей МС, вероятно, будут на эффективных иммуномодулирующих терапиях, модифицирующих болезнь, уменьшая способность обнаруживать эффекты диеты по показателям рецидивов и новым очагам МРТ. Исследовательское сообщество все еще обращается к оптимальным конечным точкам, которые будут использоваться в испытаниях прогрессирующей РС.
Идти к:
Заключение

На рассеянный склероз и курс лечения явно влияют факторы окружающей среды. Хотя некоторые факторы хорошо описаны, вклад других посредников не был полностью выяснен. Первоначальные эпидемиологические исследования относительно потенциальной роли диеты в РС датируются много лет. Совсем недавно доклинические модели, эпидемиологические исследования, небольшое количество проспективных исследований и ограниченные клинические исследования свидетельствуют о важности различных диетических факторов в РС. Механические эксперименты показывают потенциальные эффекты диеты как на иммуномодулирующие, так и на нейродегенеративные процессы в РС. Дальнейшие исследования по этой теме, начиная с продолжения фундаментальных научных исследований и заканчивая клиническими испытаниями, в настоящее время продолжаются.

 

источник

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6132382/