Джон Д. Ниланд, PhD

«РС не является воспалительным заболеванием”, — сказал Джон Д. Ниланд, кандидат медицинских наук, доцент здравоохранения науки и техники в университете Ольборга в Дании. «Воспалительная реакция важна, но это не единственный компонент. Если Вы не сосредоточены на других компонентах, вы никогда не сможете лечить болезнь.”

Роль липидов в ЦНС

Здоровые мозги имеют высокое количество метаболизма глюкозы, но метаболизм глюкозы уменьшен в РС и других неврологических разладах как заболевание Паркинсон и болезнь Альцгеймера. ” Если метаболизм глюкозы понижен, что-то еще должно быть», — сказал доктор Ниланд. Он и его коллеги гипотезируют, что липидный обмен заменяет метаболизм глюкозы в г-же они далее гипотезируют, что Г-Н принципиально является дисфункцией липидного обмена.

Липиды играют важную роль в ЦНС. Свойственное трансдуктион сигнала требует, что липиды связаны с оболочкой миелина. Белки, которые составляют миелиновые оболочки, обладают высокой иммуногенностью, и липиды защищают их от воздействия иммунной системы. Полувыведение липидов прикрепленных в оболочку миелина 3 дня, поэтому эти липиды необходимо заменять постоянн. К тому же, липиды необходимы для функции приемных устройств глутамата, каннабиноид, и инсулина.

Увеличение липидного обмена снижает метаболизм глюкозы и вызывает производство простагландина Е2, который является ключевой молекулой в воспалительной реакции. На ранних стадиях РС, воспаление атакует миелиновую оболочку и другие белки мозга. Увеличенный метаболизм липида уменьшает концентрацию липида в CNS, включая вокруг миелина. Когда липиды извлекутся из оболочки миелина, они подвергают действию иммуногенные протеины которые составляют их, таким образом провоцирующ иммунный ответ. Дисрегулированный липидный метаболизм также способствует окислительному стрессу, митохондриальной дисфункции, демиелинации и потере нейронов.

Химическое ингибирование липидного обмена

Д-Р Ниланд и его коллеги предположили, что блокирование липидного метаболизма приведет к изменению воспалительной реакции и других вредных процессов, которые происходят в г-же предыдущие исследования Шрайвер и его коллеги показали, что ингибирование карнитина пальмитойлтрансферазы 1 (CPT1), молекулы, необходимой для липидного обмена, в энцефалитогенных т-клетках увеличивает апоптоз и уменьшает выработку воспалительных цитокинов. Два из трех изоформ молекулы, CPT1A и CPT1C, в РС. стресс вызывает увеличение экспрессии CPT1, которая вызывает сдвиг к липидному метаболизму. «Если вы блокируете CPT1, то вы сжимаете метаболизм липида,» сказал др. Nieland. — Это невозможно обойти.»Таким образом, группа доктора Ниланда выбрала цель CPT1.

Исследователи впервые провели исследования с использованием этомоксира, который ингибирует CPT1 и блокирует жирные кислоты с длинной цепью от входа в митохондрии для бета-окисления. Через эти влияния, этомоксир причиняет клетки перенести к метаболизму глюкозы.

Исследователи иммунизированных мышей с 42 миелин олигодендроцит гликопротеин (МНГ35-55) для индукции экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ). Когда животные впервые проявили симптомы на 10 день, они были рандомизированы, чтобы получить подкожный этомоксир или плацебо ежедневно. Заболеваемость у пролеченных животных значительно снизилась по сравнению с контрольными животными. На 24-й день более 50% обработанных мышей проявили нормальное поведение по сравнению с примерно 20% контрольных мышей.

В третьем исследовании исследователи сравнили этомоксир, интерферон бета и плацебо в модели крысы EAE. Каждая группа обработки включила 10 крыс, и этомоксир имел главные влияния на счете заболевания и весе тела, сравненных с интерфероном бета и плацебо. Когда исследователи изучили сыворотку крыс, они обнаружили, что уровни антител к антигенам мозга, распространенным в EAE, были ниже у крыс, получавших этомоксир, по сравнению с теми, которые лечили интерфероном бета или плацебо.

Биологическое ингибирование липидного обмена

В дополнение к фармакологическому лечению, генетические мутации влияют на функцию CPT1. Баптисты, религиозно-этническая группа в Канаде, имеют перегласовку в CPT1A , что практически полностью блокирует молекулы активность. Аналогично, Инуиты имеют перегласовку в CPT1A , что снижает его активность примерно 22%. Распространенность РС составляет один к 1100 среди Хаттеритов и один к 50 000 среди Инуитов, по сравнению с одним к 350 среди канадского населения. Эти наблюдения показывают, что генная терапия может быть еще одним способом блокировать CPT1.

Доктор Ниланда группы совместно с Нидерландским Институтом рака для разработки линии мышей с двумя различными мутациями в CPT1A. Первые мутации имитирует, что нашли среди Гуттериты, а другой имитирует, что нашли среди Инуитов. В предварительном исследовании ученые индуцированным ЕАЕ в трех дикого типа мышей и мышей с CPT1A мутации похожие на эскимосов. На момент иммунизации мышам было 10 недель.

На 24 дня, болезнь результат был ниже в CPT1 A мутантных мышей по сравнению с диким типом мышей. Кроме того, масса тела у мутантных мышей была выше, чем у мышей дикого типа. Следователи также измерили силу сцепления мышей на 2-й и 24-й день. Сила сцепления уменьшилась у мышей дикого типа, но осталась прежней у мышей-мутантов. На 24-й день сила сцепления у мутантных мышей была значительно выше, чем у мышей дикого типа.

“Эти результаты свидетельствуют о взаимодействии липидного обмена в головном мозге и в иммунной системе, что подтверждает нашу гипотезу о патологии РС», — сказала Энн Скеттруп Меркхольт, докторант университета Ольборга, которая сотрудничала с доктором Ниландом в этих исследованиях на животных. «РС — это не болезнь иммунной системы, а системное заболевание с дисрегуляцией множественных компонентов.”

Липидный обмен при других неврологических заболеваниях

Данные показывают, что липидный обмен может способствовать и другим неврологическим заболеваниям, таким как амиотрофический латеральный склероз (ALS). Huang et al нашли корреляцию между уровнями триглицерида сыворотки и развитием ALS. Дюпюи и соавт наблюдается активируются приводит к негативной регуляции липидного обмена и метаболизм глюкозы в SOD1 мышиных моделях этого заболевания, как и последующие исследователи. Кроме того, в 2015 году исследование Palamiuc и соавт. обнаружили, что CPT1B был значительно увеличен в мышечной ткани SOD1мышей.

Чтобы исследовать, является ли подавление липидного обмена пораженным ALS, Группа доктора Nieland изучила модель sod1 мыши болезни. Симптомы у мышей развились на 70-й день и были рандомизированы на 100-й день до этомоксира или плацебо. Этомоксир был связан с меньше потерей веса и более лучшим неврологическим счетом, сравненным с плацебо. Этомоксир также был связан с лучшей производительностью на проводе висячих и ротародных тестов, по сравнению с плацебо. ” Кажется, что этомоксир смог замедлить прогрессирование болезни», — сказал Майкл Слот Трабьерг, доктор медицинских наук, докторант университета Ольборга.

Так как в результате исследований было выявлено усиление бета-окисления и снижение метаболизма глюкозы при болезни Паркинсона, Группа доктора Ниланда изучила влияние ингибирования CPT1 в модели ротенона мыши болезни. Они вызвали болезнь у мышей в течение 32 дней, прежде чем рандомизировать их до плацебо или этомоксира. Для всех мышей, обработка чередовала между ротеноном на один день и плацебо или этомоксир на следующий день. Исследователи наблюдали значительно лучшую сенсомоторную работу среди обработанных мышей, по сравнению с контролем, на 47-й день и 56-й день. В день 60, мыши которые получили этомоксир имели значительно больше прочности мышцы и более длинной латентности, который нужно упасть на тест ротарод, сравненный с мышами которые получили плацебо. Эти данные готовятся к публикации.

Данные свидетельствуют о том, что дисрегулированный метаболизм глюкозы и повышенный липидный метаболизм играют определенную роль в бас и болезни Паркинсона. «CPT1, по-видимому, является заметной целью для сдерживания этих заболеваний, — сказал Д-Р Трабьерг.